Cetrorelix tablete

1. Pētniecības un attīstības pamatinformācija

Cetroreliksuma atklāšana radās, pateicoties pamatpētījumiem par gonadotropīnu{0}}atbrīvojošo hormonu (GnRH). 1971. gadā Schally komanda veiksmīgi izolēja un raksturoja dabiskā GnRH dekapeptīdu struktūru, liekot pamatu turpmākai analogu izstrādei. Agrīnā klīniskā prakse balstījās uz GnRH agonistiem, kuriem bija sākotnējais hormonu uzliesmojuma-efekts un kuri nespēja apmierināt vajadzību pēc ātras LH pārsprieguma nomākšanas. Tikmēr pirmās - un otrās-paaudzes GnRH antagonistus klīniski ierobežoja nopietnas nevēlamas sekas, piemēram, tūska un paaugstināta jutība histamīna izdalīšanās dēļ. Ņemot to vērā, trešās-paaudzes GnRH antagonisti ar augstu aktivitāti un minimālām blakusparādībām kļuva par pētījumu galveno uzmanību.

2. Molekulārā atklāšana un strukturālā optimizācija (1988–1990)

1988. gadā Nobela prēmijas laureāta Schally vadītā komanda uzsāka jaunu GnRH antagonistu izstrādi. 1990. gadā Boksers u.c. Tulānas Universitātē (ASV) pirmo reizi tika sintezēts cetroreliksums, sintētiski modificēts dekapeptīds, kas satur piecas ne-dabiskas D-aminoskābes, kas ievērojami uzlaboja receptoru afinitāti un vielmaiņas stabilitāti. Veicot vairākas aminoskābju aizstāšanas kārtas, pētnieku grupa pilnībā novērsa ar histamīna izdalīšanos saistītās blakusparādības, vienlaikus saglabājot spēcīgu konkurējošo antagonistisko aktivitāti pret hipofīzes GnRH receptoriem, ļaujot ātri un atgriezeniski nomākt LH un FSH sekrēciju. Preklīniskie pētījumi apstiprināja tā drošu un efektīvu gonadotropīna sekrēcijas kavēšanu dažādos dzīvnieku modeļos, paverot ceļu klīniskiem pētījumiem.

4. Attīstības nozīme un akadēmiskā vērtība

1. Šķīdība un skābes{1}}bāzes īpašības

Cetrorelix tableteir zema šķīdība ūdenī (apmēram 2,0 mg/mL), labi šķīst DMSO (šķīdība palielinās karsējot) un nedaudz šķīst metanolā. Formulācijas optimizācija ar palīgvielām uzlabo tablešu šķīdināšanu un uzsūkšanās stabilitāti in vivo. Ar pKa ≈ 9,82 tas ir vāji bāzisks polipeptīds ar optimālu stabilitāti pH diapazonā no 5 līdz 8. Neitrālos apstākļos tas pastāv kā cviterjons ar plazmas proteīnu saistīšanās ātrumu aptuveni 86%.

2. Stabilitātes un noārdīšanās raksturlielumi

Tie ir jutīgi pret gaismu, karstumu, stiprām skābēm un stiprām bāzēm, tādēļ tos nepieciešams uzglabāt ledusskapī 2–8 grādu temperatūrā viegli-aizsargātā, noslēgtā traukā. Gan zāļu, gan tablešu derīguma termiņš ir līdz 3 gadiem. Ūdens šķīdumi ir stabili 21 dienu pie pH 7,0 un istabas temperatūrā; ātra hidrolīze notiek augstā temperatūrā (100 grādi) vai ekstremālos pH apstākļos, ar aptuveni 15% sadalīšanos 30 minūšu laikā. Struktūrā esošās D-aminoskābes ievērojami uzlabo rezistenci pret fermentatīvo hidrolīzi ar toleranci pret himotripsīnu, pronāzi un citiem enzīmiem, kas pārsniedz 50 stundas, kas ir daudz labāka nekā native GnRH un agonisti.

3. Tablešu preparāta ķīmiskās īpašības

Tas izmanto acetāta sāli kā aktīvo sastāvdaļu kopā ar palīgvielām, tostarp mikrokristālisko celulozi, laktozi un magnija stearātu, lai nodrošinātu vienmērīgu saturu, ātru sadalīšanos un stabilu uzsūkšanos iekšķīgi. Preparātam trūkst histamīnu{1}}atbrīvojošo sānu ķēžu, tādējādi novēršot agrīnu antagonistu paaugstinātas jutības risku. Ātra uzsūkšanās pēc iekšķīgas lietošanas nodrošina biopieejamību, kas ir salīdzināma ar injicējamām zāļu formām, ar atgriezenisku darbību un bez receptoru desensibilizācijas, kas atbilst klīniskajām vajadzībām pēc ātras LH pārsprieguma nomākšanas un elastīgas cikla regulēšanas.

Informācijas avoti: Engel J, Reissmann T. Cetrorelixum, spēcīgs LHRH{1}}antagonists: ķīmija, farmakoloģija un klīniskie dati.Arzneim Foršs. 1999;49(8):697–705. Valsts medicīnas produktu pārvalde. Zāļu reģistrācijas standarts Cetrorelixum. 2023.