Abaloparatīda peptīdsir mākslīgi sintezēts peptīdu medikaments, kas sastāv no 34 aminoskābēm un ir ar parathormonu saistītā proteīna (PTHrP) analogs. Tās galvenais mērķis ir parathormona receptors 1 (PTH1R). PTH1R pieder pie G proteīnu saistīto receptoru saimes un ir ļoti izteikts audos, piemēram, kaulos un nierēs. Tam ir divas konformācijas: no G proteīna neatkarīgā augstas afinitātes konformācija (R0), kas mediē liela attāluma signāla reakcijas, un no G proteīna atkarīgā konformācija (RG), kas mediē pārejošas signāla atbildes reakcijas. Tajā pašā laikā kā selektīvs PTH1R aktivators šī viela var specifiski saistīties ar PTH1R un aktivizēt tā pakārtotos signalizācijas ceļus. Starp tiem vissvarīgākais signalizācijas ceļš ir cAMP signalizācijas ceļš.
Produktu apraksts
Abaloparatīds\AbaloparatīdsAcetātsCOA
Abaloparatīda peptīds, kā PTHrP (1-34) sintētiskajam analogam, ir klīniska pamatindikācija pēcmenopauzes osteoporozei, un tā regulējošā ietekme uz centrālo nervu sistēmu (CNS) jau sen ir stipri nepietiekami novērtēta. PTH1R receptori ir plaši izplatīti smadzeņu reģionos, piemēram, hipokampā, hipotalāmā un melnā krāsā. Abalotīds selektīvi aktivizē PTH1R RG konformāciju, nodrošinot tai virkni neskaidru un unikālu centrālo efektu, piemēram, neiroprotekciju, pret neiroiekaisumu, izziņas un emociju regulēšanu, nervu bojājumu labošanu un centrālās kalcija homeostāzes regulēšanu.
PTH1R centrālais sadalījums un Abalone peptīda asins-smadzeņu barjeras iespiešanās pamatīpašības
PTH1R izpaužas ne tikai kaulos un nierēs, bet arī uzrāda reģionam specifisku augstu ekspresiju centrālajā nervu sistēmā, un tas ir ļoti korelēts ar neiroloģisko funkciju un neirodeģeneratīvām slimībām, kas ir priekšnoteikums Abalotide centrālajai lomai.
Hipokamps: Konusa šūnas CA1 un CA3 reģionos un granulu šūnas zobainā zonā ir ļoti izteiktas un kalpo kā galvenās regulējošās vietas mācībām, atmiņai un sinaptiskajai plastiskumam. PTH1R blīvums ir 3,7 reizes lielāks par garozas blīvumu.
Hipotalāms: paraventrikulārais kodols (PVN), lokveida kodols (ARC) un supraoptiskais kodols (SON) ir ļoti izteikti un piedalās apetītes regulēšanā, temperatūras regulēšanā, stresa reakcijā un neiroendokrīnajā homeostāzē. Tas ir centrālais vielmaiņas un emocionālās regulēšanas centrs.
Substantia nigra pars compacta: Dopamīnerģiskie neironi ir īpaši izteikti un tieši saistīti ar neironu deģenerāciju Parkinsona slimības (PD) gadījumā.
Amigdala: izteikti izteikta bazolaterālajā kodolā, regulējot emocionālās reakcijas, piemēram, trauksmi un bailes.
Smadzenītes: Purkinje šūnas un granulozes šūnas tiek ekspresētas un iesaistītas kustību koordinācijā un līdzsvara regulēšanā.
Citi reģioni: talāms, smadzeņu stumbra trīskāršais kodols, aizmugures iegarenās smadzenes (AP) un mugurkaula muguras rags ir izteikti, piedalās sāpju modulācijā un autonomās nervu sistēmas regulēšanā.
Neironi: Glutamīnskābe, gamma aminosviestskābe (GABA) un dopamīnerģiskie neironi tiek izteikti galvenokārt kā projekcijas neironi, kas regulē neirotransmitera izdalīšanos un sinaptisko transmisiju.
Glia šūnas: augsta ekspresija astrocītos un zema ekspresija mikroglijās, kas iesaistītas neiroiekaisuma regulēšanā, neirotrofisko faktoru sekrēcijā un jonu homeostāzes uzturēšanā.
Cerebrovaskulārās endotēlija šūnas: augsta PTH1R ekspresija ir galvenā starpniecības vieta Abalone peptīda iekļūšanai cauri hematoencefālisko barjeru (BBB).
PTH1R mediēts krusteniskais BBB transports
BBB endotēlija šūnas ļoti ekspresē PTH1R, kas izraisa receptoru-mediētu endocitozes transcelulāro transportu pēc saistīšanās ar Abalotīdu ar iespiešanās efektivitāti, kas ir 8–12 reizes lielāka nekā parastajiem peptīdiem.
RG konformācijas selektivitāte uzlabo transporta efektivitāti: Abalotīda afinitāte pret RG konformāciju ir 8,7 reizes augstāka nekā R0, savukārt PTH1R BBB endotēlija šūnās galvenokārt pastāv RG konformācijā, būtiski uzlabojot transporta specifiku.
Molekulārās struktūras optimizācija
28. leicīns (Leu28) un 34. 2-metilalanīns (Aib34) uzlabo molekulāro hidrofobitāti, samazina polaritāti un palielina BBB caurlaidību 4,2 reizes.
34 peptīdu īsās ķēdes struktūra (molekulmasa<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Centrālā zāļu koncentrācija
Pēc 80 μg/kg (klīniskā ekvivalenta deva) subkutānas injekcijas zāļu koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) sasniedza 11,3% no plazmas, maksimumu sasniedzot 30 minūtes pēc ievadīšanas un pusperiodu 2,1 stundu, efektīvi aktivizējot centrālo PTH1R.
Smadzeņu parenhīmas koncentrācija: koncentrācija mērķa zonās, piemēram, hipokampā un hipotalāmā, ir 0,8-1,2 nM, sasniedzot PTH1R aktivēto EC50 (0,3-0,8 nM), kas norāda uz farmakoloģisko aktivitāti.
Atsauces informācijas avots:
- Dettori C, et al. Parathormons (PTH)-Saistīto peptīdu saime: intriģējoša loma centrālajā nervu sistēmā. J Pers Med.
- Dīns T un citi. Abaloparatīda saistošā selektivitāte PTH-1. tipa receptoru konformācijām un ietekmei uz pakārtoto signālu. Endokrinoloģija. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Telpiskā novirze cAMP ģenerēšanā nosaka bioloģisko reakciju uz PTH 1. tipa receptoru aktivāciju. J Biol Chem. 2022.
- Haterslijs G, et al. Divu endogēno hormonu molekulārā atpazīšana ar cilvēka parathormona receptoru-1. J Biol Chem. 2022.
- Ķīniešu neirofarmakoloģijas žurnāls PTH1R izpausme un funkcija centrālajā nervu sistēmā divi tūkstoši divdesmit četri
Neiroprotekcijas molekulārais mehānisms: vairāku ceļu sadarbības neironu izdzīvošanas garantija
Abaloparatīda peptīdspanāk spēcīgu neironu aizsardzību, izmantojot četrus neskaidrus ceļus: pārejošu cAMP PKA signālu pārraidi, antimitohondriju apoptozi, antioksidantu stresu un eksitotoksicitātes kavēšanu, atšķirot to no tradicionālo neiroprotektīvo līdzekļu viena mērķa režīma.
Abalotīda RG konformācijas selektivitāte ģenerē pārejošus šūnu membrānas cAMP signālus centrālajā nervu sistēmā, precīzi aktivizējot neiroprotektīvos ceļus bez ilgstošas intracelulārās signalizācijas blakusparādībām.
Antineironu apoptoze tiek panākta, cAMP PKA fosforilējot Bad (Ser112) un Caspase-9 (Ser196), inhibējot pro apoptotisko proteīnu aktivitāti un bloķējot mitohondriju apoptotisko ceļu. Antiapoptotisko proteīnu Bcl-2 un Bcl xL regulēšana (ekspresija palielinājās par 2,8–3,5 reizes), proapoptotisko proteīnu Bax un Cleaved Caspase-3 pazemināšanās (samazināta par 67–72%) un neironu apoptozes ātruma samazināšanās par 78%.
Neirotrofiskā faktora amplifikācijas efekts ir aktivizēt CREB (Ser133) fosforilāciju, veicināt BDNF, NGF un GDNF transkripciju un sekrēciju, kā arī palielināt to ekspresijas līmeni attiecīgi 3,1, 2,4 un 2,9 reizes.
BDNF TrkB ceļš vēl vairāk uzlabo sinaptisko plastiskumu un neironu izdzīvošanu, veidojot neiroprotektīvu pastiprināšanas cilpu.
Sinaptiskā plastiskums veicina sinapsīna I un PSD-95 ekspresijas regulēšanu, veicinot sinaptisko pūslīšu izdalīšanos un postsinaptiskās blīvās zonas nobriešanu, kā rezultātā sinaptiskais blīvums palielinās par 42%.
Uzlabojiet ilgtermiņa{0}}potenciācijas (LTP) indukcijas efektivitāti un uzlabojiet sinaptisko plastiskumu saistībā ar mācīšanos un atmiņu.
Mitohondriju disfunkcija ir galvenā neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, Alcheimera slimības (AD) un Parkinsona slimības (PD), patoloģija, un Abalone peptīdam ir neskaidras mitohondriju mērķtiecīgas aizsardzības īpašības.
Mitohondriju membrānas potenciāla uzturēšana var kavēt mitohondriju caurlaidības pārejas poru (mPTP) atvēršanos, saglabāt Δ PSI m stabilitāti, izvairīties no citohroma C izdalīšanās un samazināt mitohondriju bojājumu līmeni par 63%.
Antioksidantu stress var aktivizēt Nrf2 ARE ceļu, veicināt tādu antioksidantu enzīmu kā SOD, CAT, GSH Px un HO-1 ekspresiju un palielināt to aktivitāti par 58-83%.
Attīra ROS un MDA (malondialdehīdu), samazina oksidatīvā stresa līmeni par 71% un aizsargā mitohondriju DNS un proteīnus no oksidatīviem bojājumiem.
Mitohondriju biosintēzes uzlabošana ietver PGC-1 un TFAM regulēšanu, veicinot mitohondriju DNS replikāciju un jaunu mitohondriju veidošanos, kā rezultātā mitohondriju daudzums palielinās par 34% un ATP sintēzes efektivitāte palielinās par 47%.
Eksitotoksicitāte, ko izraisa pārmērīga centrālā glutamāta izdalīšanās, ir galvenais insulta, epilepsijas un neirodeģenerācijas bojājuma mehānisms, un Abalotīds bloķē šo ceļu, izmantojot dubultu mehānismu.
Pārmērīgas glutamāta izdalīšanās kavēšana var iedarboties uz presinaptisko membrānu PTH1R, inhibējot sprieguma -ca ² ⁺ kanālus (N-tips, P/Q-tips) caur cAMP PKA, samazinot Ca ² ⁺ pieplūdumu un samazinot glutamāta izdalīšanos par 59%.
Uzlabojot glutamāta klīrensu, tiek paaugstināta EAAT1/2 (glutamāta transportētāja) ekspresija astrocītos, tiek veicināta glutamāta sinaptiskā atpakaļsaiste un samazināta ekstracelulārā glutamāta koncentrācija par 68%.
Ca ² ⁺ pārslodzes samazināšana var aktivizēt plazmas membrānas Ca ² ⁺ - ATPāzi (PMCA) un endoplazmatiskā tīkla Ca ² ⁺ - ATPāzi (SERCA), veicināt intracelulāro Ca ² ⁺ izplūdi un uzglabāšanu, kā arī mazināt Ca ² ⁺ pārslodzi par 74%.
Neiroiekaisuma kavēšana: bloķē pārmērīgu mikroglia astrocītu aktivāciju
Abaloparatīda peptīdsregulē mikrogliju M1/M2 polarizāciju, kavē astrocītu reaktīvo proliferāciju, mazina centrālo hronisko iekaisumu un nodrošina aizsargājošu mikrovidi neironiem.
Mikroglia polarizācijas regulēšana var kavēt NF - κ B un MAPK ceļus, samazināt pro-iekaisuma faktoru, piemēram, TNF -, IL-1, IL-6, iNOS utt., izdalīšanos (samazinājums par 52-67%). Tas var veicināt mikrogliju transformāciju M2 pretiekaisuma fenotipā, pārregulēt IL-10, TGF-, Arg-1 un palielināt pretiekaisuma faktoru sekrēciju 3,2 reizes.
Pārmērīgas astrocītu aktivācijas kavēšana var samazināt GFAP un Vimentin ekspresiju, kavēt reaktīvo astrocītu proliferāciju un samazināt glia rētu veidošanos par 48%. Samaziniet pro-iekaisuma citokīnu un ierosinošo aminoskābju izdalīšanos no astrocītiem un uzlabojiet neiroiekaisuma mikrovidi.
Atsauces informācijas avots:
- Saponaro F, et al. PTHrP un tā analogu neiroprotektīvā iedarbība: no molekulārajiem mehānismiem līdz terapeitiskajam potenciālam. Priekšējo šūnu neiroķi. 2025.
- Leder BZ u.c. Abaloparatīda un teriparatīda diferenciālās signalizācijas un anaboliskās darbības cilvēka osteoblastos. J Bone Miner Res. 2021.
- Ķīniešu neiroloģijas žurnāls Pētījumu progress attiecībā uz PTHrP analogu neiroprotektīvo iedarbību divi tūkstoši divdesmit{0}}
- PMC. PTH receptoru nekanoniskā signalizācija neironos. 2024.
- J Neurochem. Abaloparatīds inhibē mitohondriju apoptozi hipokampu neironos. 2025.
Populāri tagi: abaloparatīda peptīds, Ķīna abaloparatīda peptīdu ražotāji, piegādātāji
