Angiotenzīna II peptīds

Ang II ir lineārs oktapeptīds ar asparagīnskābi N-galā un fenilalanīnu C-galā. Hidrofobās atliekas ir koncentrētas C-galā, savukārt hidrofīlās atliekas ir izplatītas N-galā, nodrošinot to ar augstu receptoru afinitāti, plašu izplatību audos un īsu pussabrukšanas periodu (1-2 minūtes). Rašanās process ir šāds: renīns (nieru glomerulārās šūnas) → bīdes angiotenzinogēns (aknas) → angiotenzīns I (dekapeptīds) → AKE (plaušu/endotēlija šūnas) → Ang II (oktapeptīds); Metabolisms galvenokārt tiek sadalīts neaktīvos fragmentos, izmantojot aminopeptidāzi un neitrālu endopeptidāzi (NEP).

Organizatoriskais sadalījums: plaši izplatīts visā ķermenī, asinsvadu endotēlijā/gludajos muskuļos, nierēs (proksimālās kanāliņos/glomerulos), virsnieru garozā, sirdī, smadzenēs (hipotalāmā/smadzeņu stumbrā), aknās, taukaudos un imūnās šūnās ir visaugstākā koncentrācija, un tie ir galvenie RAAS mediatori cirkulācijā un lokālos audos.
Receptoru ekspresija: AT₁ receptori (savienoti ar Gq): plaši izteikti asinsvadu gludajos muskuļos, miokardā, nierēs, virsnieru dziedzeros, smadzenēs un aknās, veicinot tādus nozīmīgus efektus kā asinsvadu sašaurināšanās, proliferācijas fibroze, iekaisums un hipertensija; AT ₂ receptors: augsta ekspresija embrionālajā stadijā un zema ekspresija pieaugušā vecumā (paaugstināta patoloģijas gadījumā), mediē antagonistiskus efektus, piemēram, relaksāciju, antiproliferāciju, pretiekaisuma -iekaisumu un apoptozi.

Ang II galvenokārt aktivizē pakārtotos ceļus, piemēram, MAPK/ERK, PI3K/AKT, NF - κ B, RhoA/ROCK caur AT ₁ receptoru-Gq-PLC-IP ∝/DAG ceļu, mediējot vairāku sistēmu ietekmi, piemēram, sirds, nervu sistēmas, nieres utt.
Vazokonstrikcijas ceļš: Ang II → AT ₁ → Gq → PLC → IP ∝ → Endoplazmatiskā tīkla Ca ² ⁺ izdalīšanās → intracelulāra Ca ² ⁺ paaugstināšanās → gluda muskuļu kontrakcija → Paaugstināta asinsvadu pretestība → Paaugstināts asinsspiediens; Vienlaikus aktivizējiet RhoA/ROCK → inhibējiet miozīna fosfatāzi → uzturiet gludo muskuļu kontrakciju.

Proliferācijas fibrozes ceļš: MAPK/ERK, PI3K/AKT aktivācija → gludo muskuļu/miokarda šūnu proliferācija, kolagēna nogulsnēšanās, fibroze, asinsvadu/miokarda hipertrofija.
Iekaisuma ceļš: NF - κ B aktivizēšana → TNF -, IL-6, IL-1, MCP-1 atbrīvošanās → asinsvadu iekaisums, endotēlija bojājums, ateroskleroze.
Nieru ūdens un nātrija aiztures ceļš: aktivizē Na+/H+apmaiņas līdzekli (NHE3), ENaC → nātrija un ūdens reabsorbcijas palielināšanās proksimālajās vītņotajās kanāliņos → asins tilpuma palielināšanās → asinsspiediena paaugstināšanās.
Simpātiskās aktivācijas ceļš: iedarbojas uz smadzeņu stumbra simpātisko centru, virsnieru medulla → norepinefrīns, izdalās adrenalīns → vazokonstrikcija, paātrināta sirdsdarbība, palielināta sirds izsviede → presors.

Ang II ir viens no spēcīgākajiem vazokonstriktora peptīdiem organismā. Fizioloģiskos apstākļos Ang II var ātri regulēt asinsspiedienu un uzturēt asinsspiediena stabilitāti, izmantojot trīskāršo vazokonstrikcijas, ūdens un nātrija aiztures un simpātiskās aktivācijas mehānismu, īpaši hipotensijas, asins zuduma, dehidratācijas un zemas sāls diētas gadījumos.

Akūts presors: asins zudums/dehidratācija → asinsspiediena pazemināšanās → renīna izdalīšanās → Ang II paaudze → mazo artēriju/vēnu sistēmiska sašaurināšanās (vēlams ādas/viscerālo asinsvadu sašaurināšanās, lai aizsargātu sirds un smadzeņu perfūziju) → palielināta perifērā pretestība → straujš asinsspiediena paaugstināšanās; Iedarbojas uz smadzeņu asinsvadiem → viegla kontrakcija, saglabājot smadzeņu perfūzijas spiedienu.
Ilgstoša asinsspiediena uzturēšana: diēta ar zemu sāls daudzumu → samazināts nātrija līmenis asinīs → renīna Ang II aktivizēšana → palielināta nātrija un ūdens reabsorbcija nierēs → asins tilpuma paplašināšanās → asinsspiediena uzturēšana; Vienlaikus inhibē renīna izdalīšanos (negatīva atgriezeniskā saite), lai izvairītos no pārmērīgas aktivācijas.

Ang II iedarbojas tieši caur nierēm un atbrīvo aldosteronu no virsnieru dziedzeriem, precīzi regulējot nātrija, ūdens un kālija metabolismu, saglabājot asins tilpumu, osmotisko spiedienu un elektrolītu līdzsvaru.
Tieša nieru darbība: zema koncentrācija Ang II → proksimālo kanāliņu NHE3 aktivācija → palielināta Na⁺ reabsorbcija un H⁺ izdalīšanās (HCO∝⁻ reabsorbcija); Augsta koncentrācija → kavē nātrija ūdens reabsorbciju (negatīva atgriezeniskā saite).

Aldosterona izdalīšanās: Ang II → Virsnieru garozas zona glomerulosa AT ₁ receptori → Aldosterona sintēze un atbrīvošanās → Na⁺ reabsorbcija un K⁺ izdalīšanās distālās kanāliņos/savākšanas kanālos → Palielināts asins tilpums un samazināts kālija līmenis asinīs.
Vazopresīna izdalīšanās: Ang II → hipotalāms/aizmugurējā hipofīze → arginīna vazopresīna (ADH) izdalīšanās → palielināta ūdens reabsorbcija savākšanas kanālā → asins tilpuma paplašināšanās un pazemināts osmotiskais spiediens.

Darbības mehānisms: Tieša AT ₁ receptoru aktivācija → Spēcīga vazokonstrikcija → Paaugstināta perifērā pretestība → Strauja asinsspiediena paaugstināšanās; Vienlaicīgi kavē iekaisuma faktoru izdalīšanos, uzlabo asinsvadu caurlaidību, samazina šķidruma ekstravazāciju un aizsargā orgānu perfūziju.
Klīniskā efektivitāte: III fāzes klīniskais pētījums (ATHOS-1) parādīja, ka Ang II ārstēšanas grupai bija ievērojami augstāks asinsspiediena atbilstības rādītājs (vidējais arteriālais spiediens ir lielāks vai vienāds ar 65 mmHg) nekā kontroles grupai (70% pret 25%), norepinefrīna devas samazinājums par 50% un mirstības samazināšanās par 28 dienām; Pacientiem ar septisku šoku kopā ar akūtu nieru bojājumu tas var uzlabot nieru perfūziju un samazināt nieru funkcijas pasliktināšanās risku.
Lietošana un dozēšana: intravenoza infūzija, sākuma deva 20ng/kg/min, pielāgota atbilstoši asinsspiedienam, maksimums 80ng/kg/min; Pusperiods 1-2 minūtes, nepieciešama nepārtraukta infūzija, un asinsspiediens strauji pazeminās pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Kardiogēns šoks: pēkšņa sirds izsviedes samazināšanās, hipotensija un nepietiekama perifēra perfūzija, ko izraisa miokarda infarkts, sirds mazspēja, miokardīts utt.; Ja norepinefrīns ir neefektīvs, Ang II darbojas kā otrās līnijas zāles, jo tas paaugstina asinsspiedienu, palielina koronāro perfūziju, uzlabo miokarda apgādi ar skābekli, samazina simpātiskās nervu sistēmas uzbudinājumu un samazina miokarda skābekļa patēriņu, pateicoties spēcīgai vazokonstrikcijai.
Asinsvadu paralīzes sindroms: pārmērīga vazodilatācija, hipotensija un rezistence pret kateholamīniem pēc sirds operācijas, smagas traumas un apdegumiem; Ang II var ātri novērst asinsvadu paralīzi, atjaunot asinsvadu tonusu, paaugstināt asinsspiedienu un samazināt vazoaktīvo zāļu lietošanu.

Hepatorenālais sindroms (HRS): ciroze/aknu mazspēja → iekšējo orgānu vazodilatācija, samazināts efektīvais cirkulējošo asiņu tilpums, nieru hipoperfūzija, nieru mazspēja; Ang II sarauj viscerālos asinsvadus, palielina efektīvu cirkulējošo asins tilpumu, uzlabo nieru perfūziju, uzlabo nieru darbību, pagarina dzīvildzi un ietaupa laiku aknu transplantācijai.
Hipotensija dialīzes laikā: ātra ultrafiltrācija, pēkšņa asins tilpuma samazināšanās, vazodilatācija → hipotensija, reibonis, slikta dūša un dialīzes pārtraukšana hemodialīzes laikā; Nepārtraukta nelielu Ang II devu infūzija dialīzes laikā var uzturēt asinsvadu spriedzi, stabilizēt asinsspiedienu un nodrošināt vienmērīgu dialīzi.
Endokrīnās sistēmas traucējumi: Adisona slimība (virsnieru mazspēja) → aldosterona deficīts, nātrija un ūdens zudums, hipotensija, hiperkaliēmija; Ang II var tieši sašaurināt asinsvadus, paaugstināt asinsspiedienu un samazināt nātrija un ūdens zudumu, kalpojot kā adjuvanta terapija glikokortikoīdiem/mineralokortikoīdiem.