Lecirelīna acetātsir mākslīgi sintezēts somatostatīna oktapeptīda analogs, kas pieder somatostatīna receptoru ligandu (SRL) klasei. Tā ķīmiskā formula ir C59H84N16O12, molekulmasa ir 1096,34 un CAS reģistrācijas numurs ir 108736-35-2. Zāles izstrādāja Ipsen Pharma Biotech Sas Francijā, un tās tirdzniecības nosaukums ir Somatuline Depot. Pirmo reizi tas tika apstiprināts tirdzniecībai Eiropas Savienībā 2005. gada februārī, ASV FDA apstiprināja 2007. gada augustā un apstiprināja akromegālijas ārstēšanai Ķīnā 2007. gada decembrī.
Mūsu produkta forma
Lecirelīna COA
Lecirelīna acetātspašlaik ir pirmais veiksmīgi izstrādātais somatostatīna ilgstošas -darbības formulējums, un tas ir jauns ilgstošas-darbības somatostatīna (SM) oktapeptīda analogs. Tas ir peptīdu inhibitors daudzām endokrīnajām, neiroendokrīnajām, eksokrīnajām un parakrīnām funkcijām. Pētījumi ir parādījuši, ka tas galvenokārt var iedarboties, saistoties ar somatostatīna receptoriem (SMR), ar labu afinitāti pret perifēro (hipofīzes un aizkuņģa dziedzera) SMR un vājāku afinitāti pret centrālajiem receptoriem.
1. Prostatas vēzis
Tas pakāpeniski parādās prostatas vēža ārstēšanas jomā, un tā iespējamā terapeitiskā vērtība tiek pastāvīgi pētīta un atzīta.
Kaulu metastāžu sāpes:
Prostatas vēža pacientiem bieži rodas metastāzes kaulos, un kaulu metastāžu izraisītās sāpes nopietni ietekmē pacienta dzīves kvalitāti un ikdienas aktivitātes. Bisfosfonātu kombinācija nodrošina efektīvu ārstēšanas iespēju kaulu metastāžu sāpju mazināšanai. Bisfosfonāti var kavēt osteoklastu aktivitāti, samazināt kaulu rezorbciju, uzlabot kaulu stiprumu un novērst ar kaulu saistītu notikumu (SRE) rašanos, piemēram, lūzumus. Papildus tiešai pret-audzēju iedarbībai etiķskābes lanrelitīds var arī uzlabot kaulu metastāžu vietu mikrovidi, regulējot ar kaulu vielmaiņu saistīto faktoru izpausmi. Abu kombinācija var radīt sinerģisku efektu, ievērojami uzlabojot kaulu sāpju mazināšanu, samazinot ar kauliem saistītu notikumu biežumu un mazinot pacientu sāpes.
2. krūts vēzis
Arī krūts vēža ārstēšanas izpēte ir guvusi zināmus panākumus, nodrošinot krūts vēža pacientiem vairāk ārstēšanas iespēju.
Kaulu metastāžu ārstēšana:
Krūts vēža slimniekiem ir arī tendence uz metastāzēm kaulos, kas var izraisīt nopietnas komplikācijas, piemēram, kaulu sāpes un lūzumus, un nopietni ietekmēt pacientu dzīves kvalitāti. Kombinācija ar pretkaulu rezorbcijas zālēm ir efektīva stratēģija krūts vēža kaulu metastāžu ārstēšanai. Pretkaulu rezorbcijas zāles, piemēram, zoledronskābe, var kavēt osteoklastu aktivitāti, samazināt kaulu rezorbciju un uzlabot kaulu stiprumu. Papildus pretvēža iedarbībai tas var arī regulēt kaulu vielmaiņas līdzsvaru, veicināt kaulu veidošanos, sinerģēt ar pretkaulu rezorbcijas zālēm, labāk mazināt kaulu sāpes, novērst lūzumus un uzlabot pacientu pašaprūpes-spēju.
Kombinētās terapijas potenciāls: sinerģiska uzlabošanas stratēģija
Kombinācija ar citām zālēm var ievērojami uzlabot terapeitisko efektivitāti, paplašināt ārstēšanas indikācijas un nest jaunus atklājumus dažādu slimību ārstēšanā.
Kombinācijā ar mērķtiecīgām zālēm
Piemēram, lanrelitīda acetāta un everolīma kombinācija ir sasniegusi ievērojamus rezultātus progresējošu kuņģa-zarnu trakta aizkuņģa dziedzera neiroendokrīno audzēju (GEP NET) ārstēšanā. Everolīms ir zīdītāju rapamicīna mērķa proteīna (mTOR) inhibitors, kas var kavēt audzēja šūnu augšanu un proliferāciju. Inhibējot tādu augšanas faktoru kā augšanas hormona un insulīna sekrēciju, piemēram, augšanas faktors-1 (IGF-1), tiek regulēta audzēja šūnu augšanas vide. Abu kombinācija var radīt sinerģisku efektu, kavējot audzēja šūnu augšanu un metastāzes no vairākiem aspektiem. ELECT pētījuma rezultāti liecina, ka šī kombinētā terapija var ievērojami pagarināt pacientu dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS) līdz 16,5 mēnešiem, nodrošinot efektīvāku ārstēšanas iespēju progresīviem GEP NET pacientiem.
Kombinācijā ar ķīmijterapiju
Ķīmijterapija ir viena no visbiežāk izmantotajām ārstēšanas metodēm nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā, taču ķīmijterapijas zāles bieži izraisa virkni nevēlamu reakciju, piemēram, sliktu dūšu, vemšanu un gļotādas iekaisumu, kas nopietni ietekmē pacienta dzīves kvalitāti un ārstēšanas atbilstību. Kombinētai lietošanai ar ķīmijterapijas zālēm var būt unikālas priekšrocības. Tas var aizsargāt kuņģa-zarnu trakta gļotādu, samazināt ķīmijterapijas līdzekļu bojājumus kuņģa-zarnu trakta gļotādās, tādējādi samazinot ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas, vemšanas un gļotādas iekaisuma biežumu un smagumu. Tas ļauj pacientiem labāk panest ķīmijterapiju, nodrošinot vienmērīgu ķīmijterapijas gaitu un uzlabojot ārstēšanas efektivitāti.
Kombinācijā ar imūnterapiju
Imūnterapija pēdējos gados ir nozīmīgs sasniegums audzēju ārstēšanas jomā. Imūnās kontrolpunkta inhibitori, piemēram, PD-1/PD-L1 inhibitori, var aktivizēt organisma imūnsistēmu un pastiprināt imūno šūnu nogalinošo iedarbību uz audzēja šūnām. Kombinācija ar imūnterapijas zālēm var vēl vairāk uzlabot PD-1/PD-L1 inhibitoru efektivitāti, regulējot imūno šūnu funkciju audzēja mikrovidē. Audzēja mikrovidē ir dažādas imūnsupresīvas šūnas un faktori, kas kavē imūno šūnu aktivitāti un darbību, ļaujot audzēja šūnām izvairīties no imūnās uzraudzības. Regulējot šo imūnsupresīvo šūnu un faktoru ekspresiju, iespējams uzlabot audzēja mikrovides imūno stāvokli, veicināt imūno šūnu atpazīšanu un audzēja šūnu iznīcināšanu, kā arī uzlabot imūnterapijas efektivitāti.
Pētniecība un attīstība un atklājumu fons
Pētniecības un attīstības pamatojums: uz GnRH balstīts reproduktīvās regulēšanas mehānisms
Tas ir sintētisks gonadotropīna{0}}atbrīvojošā hormona (GnRH) analogs. GnRH ir peptīdu hormons, ko izdala hipotalāms, kas regulē dzimumdziedzeru attīstību un reproduktīvo ciklu, stimulējot folikulus stimulējošā hormona (FSH) un luteinizējošā hormona (LH) izdalīšanos no hipofīzes priekšējās daļas. Dzīvnieku reprodukcijas jomā GnRH analogu izstrādes mērķis ir risināt šādas problēmas:
Olnīcu disfunkcija:
Piemēram, liellopu olnīcu folikulāras cistas, kas izraisa ovulācijas traucējumus un samazina reproduktīvo ātrumu.
Reproduktīvo ciklu sinhronizācija:
Uzlabot mākslīgās apsēklošanas efektivitāti un optimizēt lopkopības ražošanu.
Hormonu terapijas ierobežojumi:
Dabiskajam GnRH ir īss -pussabrukšanas periods, un tam ir nepieciešamas biežas injekcijas, savukārt sintētiskie analogi var pagarināt darbības ilgumu, veicot struktūras izmaiņas.
Atklāšanas process: optimizācija no dabiskā GnRH uz Lecirelin
Dabiskā GnRH identifikācija:
1971. gadā Schally un Guillemin komanda pirmo reizi izolēja GnRH no cūku hipotalāma un noteica tā dekapeptīdu struktūru (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Šis atklājums lika pamatu sintētisko analogu izpētei.
Strukturālās izmaiņas un aktivitāšu optimizācija:
Aizstājot vai modificējot dabiskā GnRH aminoskābju atlikumus, zinātnieki ir izstrādājuši dažādus analogus, kuru mērķis ir:
Tā aminoskābju secība ir H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, kur:
D-Gly (tBu):
D- tipa glicīna terciārā butilmodifikācija uzlabo tā izturību pret fermentatīvo hidrolīzi.
Pro NHEt:
Prolīna etilēšanas modifikācija pagarina darbības laiku.
Eksperimenta ar dzīvniekiem pārbaude:
Pētījumi liecina, ka n var ievērojami palielināt liellopu preovulācijas folikulu kontrakcijas biežumu, veicināt folikulu nobriešanu un ovulāciju. Piemēram, govju hibrīdām injekcija 7. dienā pēc mākslīgās apsēklošanas var palielināt grūsnību un regulēt progesterona līmeni serumā.
Pētniecības un attīstības pavērsiens: no laboratorijas līdz klīniskai lietošanai
Sintētisko GnRH analogu (piemēram, Buserelīna un Triptorelīna) izpēte un izstrāde ir pārbaudījusi strukturālo modifikāciju ietekmi uz aktivitāti, un ir veikta sākotnējā sintēze un in vitro aktivitātes skrīnings.
Apstiprināts liellopu olnīcu folikulu cistu ārstēšanai, tas ir kļuvis par svarīgu reproduktīvās pārvaldības līdzekli lopkopībā.
Pētījums attiecas uz citiem dzīvniekiem, piemēram, zirgiem un cūkām, lai izpētītu to pielietojumu ovulācijas izraisīšanā un estrus sinhronizācijā.
Lai gan to galvenokārt izmanto veterinārmedicīnā, tās strukturālās optimizācijas stratēģija ir iedvesmojusi cilvēka GnRH analogu (piemēram, degareliksa, ko izmanto prostatas vēža ārstēšanai) izstrādi.
Sagatavošanas metode:
Pēc Fmoc aizsarggrupas noņemšanas no Rink amīda sveķiem, pirmā aminoskābe Fmoc Thr (tBu) tiek ielādēta uz sveķiem, izmantojot parasto savienojumu. Nomazgājiet sveķus, noņemiet Fmoc aizsarggrupu un ievadiet otro aminoskābi Fmoc Cys (Acm), lai uzsāktu otro savienojumu. Vispirms aktivizējiet aminoskābes, ko aizsargā Fmoc, izmantojot TBTU/HOBt, un pēc tam veiciet savienojumu, izmantojot diizopropiletilamīnu vai metilpiridīnu kā organiskas bāzes (to norāda indēna ketona eksperiments, lai noteiktu, vai savienojums ir pabeigts). Nomazgājiet sveķus un noņemiet Fmoc grupas uz a-amīna, izmantojot DMF šķīdumu, kas satur 20% piperidīna pēc tilpuma (p). Atbilstoši peptīdu secībai, katru reizi atkārtojiet iepriekš minētās darbības ar dažādām aminoskābēm [visas izmantotās aminoskābes ir aizsargātas ar Fmoc-N; Tyr (tBu), Lys (Boc), Thr (tBu), Cys (Trt). Nomazgājiet sveķus ar DMF un pēc tam nosusiniet vakuumā ar DCM. Mazgājiet ar šķīdinātāju, kas satur 95% (p) TFA, 2,5% (p) TIS un 2,5% (p) EDT, lai noņemtu skābes jutīgās aizsarggrupas un atdalītu peptīdu no sveķiem. Pievienojiet ēteri, lai izgulsnētu produktu, filtrējiet un nosusiniet ar vakuumu. Attīrīšana, izmantojot C18 apgrieztās fāzes augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfijas kolonnu. Pievieno vienādu daudzumu jodetiķskābes šķīduma, spēcīgi maisot istabas temperatūrā (neitralizē joda pārpalikumu ar nelielu daudzumu askorbīnskābes). Iegūtais šķīdums tika attīrīts, izmantojot C18 reversās fāzes augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfijas kolonnu, lai iegūtu lanrui peptīdu. Frakcijā esošos līdzsvara jonus aizstāj ar acetātu, savāc frakciju, sublimē, nosusina un iegūst lanaritīda acetātu.
Populāri tagi: lecirelīna acetāts, Ķīna lecirelīna acetāta ražotāji, piegādātāji
