Galvenā sastāvdaļaOktreotīda acetāta šķīdumsir oktreotīda acetāts, mākslīgi sintezēts oktapeptīda atvasinājums, kura ķīmiskā struktūra ir optimizēta, pamatojoties uz dabīgo somatostatīnu. Tā molekulārā formula ir C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, ar molekulmasu aptuveni 1019,3 g/mol. Oktreotīds savieno divus cisteīna atlikumus (Cys ² - Cys ⁷) ar disulfīda saiti, veidojot stabilu ciklisku struktūru, kas nodrošina to ar spēcīgāku receptoru afinitāti un ilgāku in vivo pussabrukšanas periodu (aptuveni 1,7–2 stundas). Šī viela parasti ir injekcijas veidā, tostarp lietošanai gatavas injekcijas, kas ir iepriekš iepakotas ampulās vai šļircēs ar koncentrāciju 50 μg/mL, 100 μg/mL, 200 μg/mL vai 500 μg/mL. Liofilizēta pulvera injekcijas pirms lietošanas arī jāšķīdina ar fizioloģisko šķīdumu vai specializētiem šķīdinātājiem ar parastajām specifikācijām 0,1 mg, 0,2 mg vai 0,5 mg. Ilgstošas darbības zāļu formas, piemēram, mikrosfēras vai liposomas, var pagarināt zāļu izdalīšanās laiku un samazināt dozēšanas biežumu.
Mūsu produkta forma
Oktreotīda acetāta COA
Oktreotīda acetāta netiešā un tiešā ietekme uz zarnu mikrobiotu un tā metabolītiem
Oktreotīda acetāts ir mākslīgi sintezēts somatostatīna oktapeptīda analogs, kas inhibē dažādu kuņģa-zarnu trakta un aizkuņģa dziedzera hormonu sekrēciju, atdarinot dabiskā somatostatīna fizioloģisko iedarbību. Kā klīniskajā praksē plaši lietots peptīdu medikaments, tā injicējamā forma (Oktreotīda acetāta šķīdums) plaši izmanto tādu slimību ārstēšanai kā akromegālija, neiroendokrīni audzēji (piemēram, karcinoīda sindroms, VIP audzēji) un smaga caureja. Pēdējos gados zarnu mikrobiota ir kļuvusi par galveno centru saimnieka metabolismam un imūnsistēmas regulēšanai, un tās mijiedarbības mehānisms ar zālēm ir kļuvis par pētniecības karsto punktu. Oktreotīds var būtiski ietekmēt zarnu mikrobiotas un tā metabolītu (piemēram, īsās ķēdes taukskābes, žultsskābes, lipopolisaharīdi utt.) sastāvu, regulējot zarnu hormonu sekrēciju, mainot zarnu mikrovidi un tieši iedarbojoties uz mikrobu vielmaiņas ceļiem.
Oktreotīda acetāta farmakoloģiskās īpašības un darbības mehānisms
Zāļu ķīmiskā struktūra un receptoru selektivitāte
Oktreotīds ir dabīgā somatostatīna oktapeptīda atvasinājums, kas stabilizē tā pusperiodu, izmantojot ciklisku struktūru (aptuveni 1,5 stundas intravenozai injekcijai un 2-3 stundas subkutānai injekcijai). Tā ķīmiskā struktūra satur nedabiskas aminoskābes, piemēram, D-fenilalanīnu un L-ornitīnu, ievērojami uzlabojot tā saistīšanās afinitāti ar somatostatīna receptoru (SSTR). Cilvēka organismā ir pieci SSTR (SSTR1-5) apakštipi, un oktreotīdam ir daudz lielāka selektivitāte pret SSTR2 un SSTR5 nekā dabiskajam somatostatīnam. Šī īpašība padara to efektīvāku un noturīgāku, kavējot augšanas hormona (GH), glikagona, insulīna un kuņģa-zarnu trakta peptīdu sekrēciju.
Galvenās farmakoloģiskās iedarbības
Oktreotīds aktivizē SSTR, inhibē adenilāta ciklāzes aktivitāti un samazina intracelulāro cAMP līmeni, tādējādi bloķējot hormonu sekrēcijas signālu ceļu. Tās klīniskās indikācijas ietver:
Akromegālija: pārmērīgas GH sekrēcijas kavēšana un audzēja apjoma samazināšana;
Neiroendokrīnie audzēji: atvieglo karcinoīda sindromu (pietvīkumu, caureju), ar VIP audzēju saistītu caureju un glikagonomas sindromu;
Kuņģa-zarnu trakta un aizkuņģa dziedzera funkciju regulēšana: samazina aizkuņģa dziedzera eksokrīno sekrēciju, kavē kuņģa skābes sekrēciju un aizkavē kuņģa iztukšošanos.
Metabolisma un izdalīšanās ceļi
Oktreotīds galvenokārt izdalās caur nierēm (apmēram 30-40% sākotnējā formā), bet pārējais tiek metabolizēts caur aknām. Tā metabolīti (piemēram, deaminētais oktreotīds) joprojām saglabā zināmu bioloģisko aktivitāti, taču to klīniskā nozīme ir ierobežota. Ir vērts atzīmēt, ka oktreotīda vielmaiņas procesu var ietekmēt zarnu mikrobiota, veidojot slēgtu zāļu mikrobiotas mijiedarbības cilpu.
Tieša ietekme uz zarnu mikrobiotu
Tiešs baktēriju augšanas kavēšanas mehānisms
Uztura konkurence un vielmaiņas kavēšana
Oktreotīds netieši ierobežo baktēriju augšanu, kavējot aizkuņģa dziedzera enzīmu sekrēciju un samazinot barības vielu (piemēram, ogļhidrātu un olbaltumvielu) pieejamību zarnās. Piemēram, pacientiem ar vēzim līdzīgu sindromu oktreotīds var pazemināt zarnu pH un kavēt patogēno baktēriju, kurām nepieciešama sārmaina vide, vairošanos, piemēram, Clostridium perfringens. Turklāt oktreotīds var tieši inhibēt galvenos vielmaiņas enzīmus mikrobiotā, piemēram, - glikuronidāzi, samazinot toksīnu veidošanos.
Antibakteriāla peptīdiem līdzīga iedarbība
Daži pētījumi liecina, ka oktreotīds var tieši izjaukt baktēriju šūnu membrānas, atdarinot saimniekorganisma pretmikrobu peptīdu darbību, piemēram, aizsardzības faktorus. Piemēram, in vitro eksperimentos oktreotīda minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) pret Staphylococcus aureus un Escherichia coli bija attiecīgi 16 μg/mL un 32 μg/mL, un tā darbības mehānisms var būt saistīts ar šūnu membrānas lipīdu dubultslāņa pārtraukšanu.
Baktēriju adhēzijas kavēšana
Oktreotīds var samazināt adhēzijas molekulu (piemēram, integrīnu) ekspresiju uz zarnu epitēlija šūnu virsmas, samazinot patogēno baktēriju (piemēram, Helicobacter pylori) kolonizāciju. Dzīvnieku modeļos pirmapstrāde ar oktreotīdu ievērojami samazināja zarnu mikrobiotas translokācijas ātrumu pēc salmonellas infekcijas.
Klīniskie pierādījumi: izmaiņas mikrobu sastāvā
Pacienti ar neiroendokrīniem audzējiem
Pacientu ar karcinoīdu sindromu kohortas pētījums parādīja, ka pēc 6 mēnešu ārstēšanas ar oktreotīdu Firmicutes un Bacteroidetes attiecība zarnu mikrobiotā (F/B attiecība) ievērojami samazinājās, bet samazinājās butirātu ražojošo baktēriju (piemēram, Roseburia) daudzums un palielinājās oportūnisko patogēnu (asuhceatica enterobacteria) relatīvais daudzums. Šī mikrobiotas disbioze var būt saistīta ar oktreotīda izraisītu samazinātu zarnu kustīgumu un žultsskābes metabolisma izmaiņām.
Cirozes pacienti ar portāla hipertensiju
Oktreotīda acetāta šķīdumsparasti lieto, lai kontrolētu asiņošanu no barības vada un kuņģa varikozām vēnām. Pētījumi atklāja, ka īslaicīga-oktreotīda lietošana (48 stundas) var samazināt zarnu mikrobiotas daudzveidību, kas izpaužas kā bakteroidītu skaita samazināšanās un proteobaktēriju skaita palielināšanās, kas var būt saistīta ar zāļu -inducētu zarnu išēmiju un gļotādas barjeras bojājumiem.
Dzīvnieku eksperimenta pārbaude
Aptaukošanās peles modelī oktreotīda iejaukšanās ievērojami samazināja Akkermansia muciniphila (mucīnu noārdošās baktērijas, kas pozitīvi saistīta ar vielmaiņas veselību) daudzumu zarnās, vienlaikus palielinot lipopolisaharīdus (LPS) ražojošo baktēriju, piemēram, Desulfovibrio, īpatsvaru. Šīs izmaiņas atbilst mehānismam, ar kuru oktreotīds kavē mucīna sekrēciju un palēnina zarnu kustīgumu.
Netieša ietekme uz zarnu mikrobiotas metabolītiem
Īsās ķēdes taukskābju (SCFA) metabolisma regulēšana
SCFA paaudzes samazināšanas mehānisms
SCFA (piemēram, etiķskābe, propionskābe un sviestskābe) ir galvenie uztura šķiedrvielu produkti, ko fermentē zarnu mikrobiota un kam ir pretiekaisuma, imūnregulācijas un zarnu barjeras integritātes funkcijas. Oktreotīds kavē SCFA veidošanos, izmantojot šādus ceļus:
Mikrobu fermentācijas spējas kavēšana: oktreotīds samazina aizkuņģa dziedzera enzīmu sekrēciju, samazina fermentējamo ogļhidrātu (piemēram, cietes un celulozes) pieejamību zarnās un tieši ierobežo substrāta piegādi SCFA ražošanai mikrobu sabiedrībā.
Izmaiņas mikrobu sastāvā: oktreotīda izraisīta butirātu ražojošo baktēriju (piemēram, Faecalibacterium prausnitzii) samazināšanās izraisa butirāta ražošanas samazināšanos. Pacientiem ar karcinoīda sindromu pēc 6 mēnešu ārstēšanas ar oktreotīdu sviestskābes koncentrācija izkārnījumos samazinājās par 30–40%.
Mucīna noārdīšanās kavēšana: Mucīnu noārdošo baktēriju, piemēram, Akkermansia muciniphila, samazināšana samazina saimnieka mucīna kā oglekļa aizstājēja avota izmantošanas efektivitāti, vēl vairāk kavējot SCFA veidošanos.
Samazināta SCFA klīniskā nozīme
SCFA deficīts ir saistīts ar dažādām slimībām, tostarp:
Zarnu barjeras bojājumi: Sviestskābe ir galvenais enerģijas avots resnās zarnas epitēlija šūnām, un tās samazināšana var samazināt blīvu savienojumu proteīnu (piemēram, Occludin un ZO-1) ekspresiju, palielinot zarnu caurlaidību.
Pastiprināta iekaisuma reakcija: SCFA inhibē NF - κ B signālu ceļu, aktivizējot G proteīnu saistīto receptoru (GPR41/43), kas var veicināt LPS izraisītu sistēmisku iekaisuma reakciju.
Vielmaiņas traucējumi: propionskābe var regulēt apetīti caur zarnu smadzeņu asi, un tās samazināšana var saasināt oktreotīda izraisītus kuņģa-zarnu trakta simptomus, piemēram, vēdera uzpūšanos un agrīnu sāta sajūtu.
Žultsskābes (BA) metabolisma regulēšana
BA cikla maiņas mehānisms
Žultsskābes ir holesterīna metabolisma galaprodukti, kurus modificē zarnu mikrobiota, veidojot sekundāras žultsskābes, piemēram, deoksiholskābi un litoholskābi. Oktreotīds ietekmē BA metabolismu, izmantojot šādus ceļus:
Žults sekrēcijas kavēšana: oktreotīds kavē holecistokinīna (CCK) sekrēciju, samazina žultspūšļa iztukšošanos un samazina primāro žultsskābju (piemēram, holskābes un henodeoksiholskābes) koncentrāciju zarnās.
Žultsskābes metabolisma enzīmu aktivitātes maiņa mikrobiotā: oktreotīds var pazemināt 7 - dehidroksilāzes (kas ir atbildīga par primāro žultsskābju pārvēršanu sekundārās žultsskābēs) ekspresiju zarnās, samazinot deoksiholskābes veidošanos. Eksperimentos ar dzīvniekiem oktreotīda iejaukšanās samazināja sekundāro žultsskābju īpatsvaru izkārnījumos no 60% līdz 35%.
Farnesola X receptora (FXR) aktivizēšana: primārās žultsskābes (piemēram, žultsskābes) ir dabiski FXR ligandi, un to samazināšana var kavēt aknu žultsskābes sintēzi caur FXR-FGF15/19 asi, veidojot negatīvas atgriezeniskās saites regulējumu.
BA vielmaiņas izmaiņu klīniskā nozīme
BA vielmaiņas traucējumi ir saistīti ar šādām slimībām:
Lipīdu uzsūkšanās traucējumi: Žultsskābes deficīts izraisa nepietiekamu tauku emulgāciju, kas var saasināt oktreotīda izraisītu caureju un nepietiekamu uzturu.
Paaugstināts aknu bojājuma risks: sekundārajām žultsskābēm (piemēram, deoksiholskābei) ir citotoksicitāte, un to samazināšana var samazināt žultsskābes -inducētas hepatocītu apoptozes risku; Bet primāro žultsskābju uzkrāšanās var veicināt aknu fibrozi, aktivizējot FXR.
Mikrobiotas saasināta disbioze: BA ir svarīga signalizācijas molekula, kas regulē mikrobiotas sastāvu, un tās proporcionālās izmaiņas var vēl vairāk veicināt oportūnistisko patogēnu (piemēram, Enterobacteriaceae) paplašināšanos.
Lipopolisaharīds (LPS) un iekaisuma regulēšana
Paaugstinātas LPS ražošanas mehānisms
LPS ir galvenā gramnegatīvo baktēriju šūnu sienas sastāvdaļa, un tā izdalīšanās asinsritē var izraisīt sistēmiskas iekaisuma reakcijas. Oktreotīds var paaugstināt LPS līmeni šādos veidos:
Zarnu barjeras bojājumi: oktreotīds kavē mucīna sekrēciju un SCFA veidošanos, vājina zarnu fizisko barjeru (piemēram, gļotu slāni) un ķīmisko barjeru (piemēram, pretmikrobu peptīdus) un veicina LPS translokāciju.
Mikrobu disbioze: palielinās LPS ražojošo baktēriju (piemēram, Enterobacteriaceae un Bacteroidetes) relatīvais daudzums, ko izraisa oktreotīds, tieši palielinot LPS veidošanos. Pacientiem ar cirozi ārstēšana ar oktreotīdu palielina LPS koncentrāciju asinīs par 20-30%.
Imūnsupresija: oktreotīds vājina saimniekorganisma spēju attīrīt LPS, kavējot Toll līdzīgā receptora 4 (TLR4) ekspresiju, veidojot apburto loku "augstam LPS zemam klīrensam".
Paaugstinātas LPS klīniskā nozīme
Paaugstināts LPS līmenis ir saistīts ar šādām komplikācijām:
Sistēmiskās iekaisuma reakcijas sindroms (SIRS): pacientiem ar neiroendokrīniem audzējiem,oktreotīda acetāta šķīdumsizraisīta LPS translokācija var saasināt tādus simptomus kā pietvīkums un caureja.
Insulīna rezistence: LPS traucē insulīna signāla pārraidi, aktivizējot IKK /NF - κ B ceļu, kas var daļēji neitralizēt oktreotīda hipoglikēmisko efektu (lai gan pats oktreotīds tieši neregulē glikozes līmeni asinīs).
Aknu bojājums: LPS-TLR4 ass aktivizē Kupfera šūnas, izdalot pro-iekaisuma faktorus, piemēram, TNF - un IL-6, paātrinot aknu fibrozes procesu.
Populāri tagi: oktreotīda acetāta šķīdums, Ķīnas oktreotīda acetāta šķīduma ražotāji, piegādātāji
