Pasireotīda injekcija

1. Pret sekrēciju iedarbība
Pasiretīda antisekrēcijas iedarbība ir tā vissvarīgākā un galvenā farmakoloģiskā iedarbība. Somatostatīna receptori (SSTR) pieder G proteīnu saistīto receptoru (GPCR) virsģimenei. Kad pasireotīds saistās ar SSTR uz hipofīzes šūnu, aizkuņģa dziedzera beta šūnu, zarnu endokrīno šūnu un neiroendokrīno audzēju šūnu membrānas virsmas, tas var aktivizēt ar to saistīto Gi/GO G tipa proteīnu, tādējādi inhibējot adenililciklāzes (AC) aktivitāti, izraisot ievērojamu intracelulārā adenozīna (monophospha) līmeņa pazemināšanos. Kā galvenais otrais vēstnesis cAMP koncentrācijas samazināšanās var vēl vairāk kavēt proteīna kināzes A (PKA) aktivāciju, samazināt ar hormonu sintēzi saistīto gēnu transkripciju un hormonu granulu izdalīšanos, tādējādi panākot spēcīgu vairāku hormonu sekrēcijas inhibīciju.

Konkrēti, Paxiretide var efektīvi kavēt šādu hormonu sekrēciju:
Augšanas hormons (GH): hipofīzes augšanas hormona adenomas šūnās pasiretīds kavē GH sintēzi un izdalīšanos, samazinot cAMP līmeni, vienlaikus kavējot augšanas hormonu atbrīvojošā hormona (GHRH) - izraisīto GH sekrēciju. Šis efekts ir pilnībā apstiprināts in vitro eksperimentos. Primārā žurku hipofīzes šūnu kultūrā pasiretīds var efektīvi inhibēt GHRH izraisītu GH izdalīšanos ar pusi no maksimālās inhibējošās koncentrācijas (IC ₅₀) tikai 0,4 nM, kas ir daudz labāka nekā oktreotīds (IC 5₀ ir aptuveni 3–5 nM), pilnībā pierādot lielisko pasijonu reaktivitāti.
Insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1 (IGF-I): pēc GH sekrēcijas kavēšanas pavājinās stimulācijas signāls IGF-I aknās, un attiecīgi samazinās IGF-I līmenis serumā. Pacientiem ar akromegāliju IGF-I līmeņa pazemināšanās pēc ārstēšanas ar paklitakselu parasti var sasniegt 40–60%.

Kortikotropīnu stimulējošais hormons (AKTH): hipofīzes AKTH adenomas šūnās pacientiem ar Kušinga slimību pasiretīds spēcīgi inhibē AKTH sekrēciju, izmantojot SSTR5 mediētu signālu ceļu. Sakarā ar augsto SSTR5 pārmērīgu ekspresiju un zemo SSTR2 ekspresiju cilvēka AKTH adenomās, pasiretīda īpaši augstā afinitāte pret SSTR5 ievērojami pārspēj tradicionālos SSTR2 selektīvos agonistus (piemēram, oktreotīdu) AKTH inhibīcijā.
Citi hormoni: Pachirīds var arī kavēt dažādu kuņģa-zarnu trakta un aizkuņģa dziedzera endokrīno hormonu sekrēciju, piemēram, insulīnu, glikagonu, gastrīnu, vazoaktīvo zarnu peptīdu (VIP), serotonīnu utt. Tieši tā inhibējošās iedarbības uz insulīna sekrēciju dēļ paaugstināts cukura līmenis asinīs ir kļuvis par visizplatītāko un skarbāko paklitaksela blakusparādību (skatiet 6. sadaļu par drošību).

Ir vērts uzsvērt, ka pasiretīda antisekrēcijas spektra platums ievērojami pārsniedz tradicionālo somatostatīna analogu spektru. Oktreotīds un lanreotīds galvenokārt ir vērsti uz SSTR2, ar zemu afinitāti pret SSTR1, 3 un 5; Pasiretīdam ir augsta afinitāte nanomolārā līmenī pret SSTR1/2/3/5 (pKi vērtības attiecīgi 8,2/9,0/9,1/9,9), kas nozīmē, ka tas vienlaikus var iedarboties pret sekrēciju, izmantojot vairākus receptoru signalizācijas ceļus, tādējādi pārspējot pirmās paaudzes zāles hormonu inhibīcijas dziļuma un plašuma ziņā.

2. Antiproliferatīva un proapoptotiska iedarbība
Farmakoloģiskā vērtībapasireotīda injekcijaneaprobežojas tikai ar hormonu inhibīciju. Arvien vairāk pētījumu pierādījumu liecina, ka zālēm ir arī nozīmīgas antiproliferatīvas un proapoptotiskas aktivitātes, kas dod tai unikālas priekšrocības audzēju terapijas jomā.
(1) Pretproliferācijas mehānisms

Pasiretīda antiproliferatīvā iedarbība galvenokārt tiek panākta, izmantojot šādus molekulāros ceļus:

cAMP/PKA ceļa inhibīcija: pēc SSTR aktivācijas Gi proteīna mediētā adenilāta ciklāzes inhibīcija ne tikai samazina cAMP līmeni, lai kavētu hormonu sekrēciju, bet arī ietekmē šūnu ciklu regulējošo proteīnu (piemēram, Cyclin D1 un Cyclin E) ekspresiju, inhibējot PKA aktivitāti, tādējādi bloķējot šūnas G0/G1 fāzē un kavējot šūnu proliferāciju.

MAPK/ERK ceļa regulēšana: Pachirīds var aktivizēt proteīna tirozīna fosfatāzes (piemēram, SHP-1) caur SSTR2 un SSTR5, defosforilēt un inhibēt Ras/Raf/MEK/ERK signālu kaskādi, kas ir viens no galvenajiem šūnu proliferācijas virzītājspēkiem.

PI3K/Akt/mTOR ceļa inhibīcija: pētījumi ir parādījuši, ka pasirīds var pazemināt PI3K/Akt signalizācijas ceļa aktivitāti, tādējādi kavējot mTOR kompleksa 1 (mTORC1) darbību, samazinot proteīnu sintēzi un šūnu augšanu.

(2) Apoptozes veicināšanas mehānismi
Audzēja šūnu apoptozes ierosināšanas mehānisms ar pasiretīdu ietver vairāku signalizācijas ceļu sinerģisko efektu:
Mitohondriju ceļš (endogēnais ceļš): Pachirīds var regulēt proapoptotiskā proteīna Bax ekspresiju un pazemināt antiapoptotiskā proteīna Bcl-2 ekspresiju, izraisot mitohondriju membrānas potenciāla samazināšanos, citohroma C izdalīšanos citoplazmā, kaspāzes-9/kaspāzes-3 kaskādes kaskādes aktivizēšanos un galīgo šūnu apoptozes indukciju.

Nāves receptoru ceļš (eksogēns ceļš): daži pētījumi liecina, ka pasiretīds var pārregulēt Fas/FasL un TRAIL receptoru ekspresiju uz audzēja šūnu virsmas, aktivizējot eksogēnu apoptozes ceļu.

(3) Antisekrēcijas un antiproliferācijas neatkarība
Ārkārtīgi svarīgs atklājums ir tas, ka paklitaksela anti-AKTH sekrēcijas un pretšūnu proliferācijas iedarbība cilvēka hipofīzes AKTH adenomās ir divi neatkarīgi mehānismi. Tas nozīmē, ka pat gadījumos, kad hormonu sekrēcija tiek efektīvi inhibēta, pasiretīds joprojām var neatkarīgi samazināt audzēja apjomu, kam ir būtiska klīniska ietekme uz tādām slimībām kā Kušinga slimība, kurām nepieciešama ilgstoša -ārstēšana, - pacienti var ne tikai panākt bioķīmisku atvieglojumu, bet arī panākt būtisku audzēja samazināšanos.

3. Pretiekaisuma un pretsāpju iedarbība
Pēdējos gados paklitaksela iespējamā terapeitiskā vērtība iekaisuma slimībās ir piesaistījusi plašu pētnieku uzmanību. SSTR tiek ekspresēts ne tikai endokrīnās šūnās, bet arī bagātīgi ekspresēts imūnās šūnās, piemēram, makrofāgos, T limfocītos un neitrofilos, nodrošinot molekulāro bāzi somatostatīna analogu pretiekaisuma iedarbībai.
Šajā pētījumā tika izmantots peles imūnā{0}}mediēta artrīta modelis (K/BxN seruma metastātiskā artrīta modelis), lai sistemātiski salīdzinātu pasireotīda un oktreotīda pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību, un tika veikti šādi galvenie secinājumi:

Pētījumā, ko publicēja Imhof et al. (2011) grāmatā Arthritis&Reimatism ir pagrieziena punkts šajā jomā. Šis pētījums atklāja būtisku mehānisku atšķirību: lai gan paziretīds un oktreotīds var iedarboties ar pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību, izmantojot SSTR2, pasiretīds var aktivizēt plašāku pakārtoto signalizācijas ceļu klāstu (piemēram, inhibēt NF - κ B aktivāciju un samazināt pro{6}}NF {3}IL{1} {7} , un IL-6), vienlaikus saistoties ar SSTR1/3/5, padarot to pārāku par oktreotīdu pretiekaisuma un pretsāpju iedarbības ziņā.
Šis atklājums liecina par topasireotīda injekcijavar būt potenciāla terapeitiskā vērtība autoimūno slimību, piemēram, reimatoīdā artrīta un iekaisīgo zarnu slimību, gadījumā, un tas ir turpmākas klīniskas izpētes vērts.